Інші ростові фактори

 Макрофагальний колонієстимулюючий фактор (M-CSF) є відносно специфічним моноцитарно-макрофагальним ростовим фактором, виділеним із сечі людини. Рекомбінантний M-CSF вперше було отримано в клітинах мавпи Kawasaky. Обидва вони мають ідентичні властивості. M-CSF стимулює диференціацію клітин кісткового мозку в моноцитарно-макрофагальні колонії, а також підвищує продукцію моноцитами інтерферону та протипухлинного фактору [11].

Однією досить цікавою областю застосування M-CSF є боротьба з грибковими інфекціями. У більшості хворих спостерігалося послаблення або повне зникнення інфекції, включаючи двох, у яких був резистентний печінковий кандидоз, що було доведено за допомогою біопсії [6]. У тих пацієнтів, які отримували M-CSF після трансплантації кісткового мозку, не було загострення синдрому “трансплантант проти господаря”. M-CSF можна використоувати для полегшення стану пацієнтів із пригніченою функцією імунної системи, а також тих, у кого прогресує грибкова інфекція.

Є повідомлення про успішне подвійне сліпе рандомізоване дослідження із застосуванням M-CSF при аутогенній та ізогенній трансплантації кісткового мозку у хворих на лейкемію. Рівень гранулоцитів у крові нормалізувався раніше у групи, що отримувала M-CSF, хоча і повернувся до початкової позначки через 2–3 дні. Не було загострення синдрому “трансплантант проти господаря” та лейкемічних рецидивів [цит. по 7].

Інтерлейкін-2 (IL-2) є сильнодіючим фактором росту Т-лімфоцитів, що синтезується антиген-специфічними Т-клітинами і взаємодіє із специфічним IL-2R або ТАС-антигенним рецептором. Можливо існує ще один рецептор з молекулярною масою 75кДа, що забезпечує взаємодію M-CSF із клітиною. Результати перших дослідів показали, що у меншої частини пацієнтів спостерігався регрес пухлини, коли використовували сам M-CSF, чи комбінацію його з лімфоцитами, активованими in vitro за допомогою IL-2 (лімфокін активовані кіллери або LAK клітини). Було відмічено сильну їх токсичність, що часто загрожувала життю, пов’язану із виникненням крихкості капілярів при високих дозах, гіпотонією та легеневими набряками. Лише у незначної частини пацієнтів спостерігалася часткова ремісія. Використання IL-2 у нижчих дозах та з іншими режимами призначення може зменшити токсичність.

IL-2 використовувався у клінічних дослідженнях для індукції LAK клітин. IL-2 разом із LAK клітинами або самостійно використовувався переважно при карциномах нирок та злоякісних меланомах. Позитивні результати становили 20-30%, більшість з яких були частковими, що свідчить про низьку доцільність клінічного використання препарату, зважаючи на те, що препарат сам по собі є токсичним [6].

Іншим цікавим підходом до використання IL-2 є активація аутогенних лімфоцитів, відфільтрованих від ракових клітин (TIL), як форма адаптивної клітинної імунотерапії. Описано визначну антипухлинну активність застосування TIL із IL-2 проти клітин карциноми нирок in vitro.

Інші можливості використання включають застосування IL-2 в комбінації з іншими біологічно активними речовинами, такими як інтерферон, IL-4 і  ILb, для отримання користі з можливості цих агентів активувати рецептори до IL-2. Моноклональні антитіла проти пухлин також можуть підсилювати антипухлинну активність IL-2. Можливо також те, що IL-2 може використовуватись для підсилення ефекту “трансплантант проти лейкемії”, що спостерігалося при алогенній трансплантації кісткового мозку.

Недавно було описано властивості ще одного фактора росту – інтерлейкіну-1(IL-1). Перша частина досліджень показала побічні ефекти, що виникають під час його застосування: підвищення температури, відчуття холоду, головна біль, гіпертонія, нудота, блювання, біль у м’язах та суглобах. Можливо його потрібно використовувати в комбінації з GM-CSF або у IL-2/LAK комбінації. Інші можливості включають використання антагоністів до IL-1 рецепторів, що в дослідах на тваринах продемонструвало захист від інфекцій та зниження проліферації мієлоїдних лейкемічних клітин in vitro [8].

Інтерлейкін-3 (IL-3, Multi-CSF, CSF-2a, CSF-2b, hematopoetin 2) є мультипотенційним ростовим фактором, чиї властивості частково співпадають із GM-CSF, хоча IL-3 краще діє на менш зрілі клітини-попередники. Доклінічні дослідження на тваринах показали, що IL-3 у комбінації з GM-CSF, може підвищувати рівень СКПК у периферійній крові та покращувати приживлення кісткового мозку після трансплантації. Alter відкрив, що застосування IL-3 in vivo прискорює відновлення ПCК і збільшує розмір та кількість колоній стовбурових клітин кісткового мозку. IL-3 використовували у комбінації з GM-CSF [5]. У частині другій досліджень Dunbar призначав спочатку GM-CSF, а потім IL-3, з перервою у 8 тижнів пацієнтам із мієлодисплазією. Було помічено, що IL-3 мав схожу з GM-CSF активність щодо термінів збільшення рівня нейтрофілів і не мав впливу на зниження кількості тромбоцитів (на відміну від GM-CSF). Ті ж учені використовували IL-3 для покращення стану пацієнтів із іншою формою анемії в одночасній комбінації з GM-CSF. Обидва фактори покращували еритропоез, хоча IL-3 відводилася головніша роль. Токсичність IL-3 зумовлювала виникнення у пацієнтів нудоти, втоми, що не зникали при зниженні дози препарату. Було порівняно ефект застосування комбінації IL-3 та GM-CSF та застосування чистого IL-3 у пацієнтів із різноманітними пухлинами. Комбінація була ефективнішою щодо стимуляції гемопоезу і дозволяла вкоротити тривалість лікування завдяки позитивному впливу IL-3 на тромбопоез [10].

При лікуванні хворих із мієлодиспластним синдромом та апластичною анемією відзначалась різноманітність отриманих результатів. У багатьох пацієнтів було досягнуто підвищення рівня лейкоцитів та тромбоцитів. Токсичність була незначною, загальний рівень гістаміну в крові не піднявся [цит. по 7].

IL-3 використовувався для лікування пацієнтів із мієлодиспластним синдромом і призводив до підвищення утворення клітин крові всіх ліній, хоча вплив на еритропоез був дещо нижчий. Двоє з чотирьох хворих із важкою формою тромбоцитопенії покращило свій стан до рівня, коли вже можна відміняти переливання тромбоцитарної маси. Побічні ефекти були мінімальними.

Іншим можливим простором для застосування IL-3 могло б бути відновлення кісткового мозку після хіміотерапії, хоча зараз немає достатньо інформації стосовно цього. Існує думка, що IL-3 може стимулювати клональний ріст злоякісних новоутворень, таких як рак легень [6].

Інтерлейкін-4 (IL-4) вже пройшов кілька стадій досліджень. Є цікаві доклінічні дані, які свідчать про те, що він має антиракові властивості або відіграє роль у довготривалій антипухлинній резистентності. Було показано роль рекомбінантного IL-4 людини у вигляді позитивного впливу на перебіг захворювання у пацієнтів із резистентною формою хвороби Ходжкіна після провалу високодозової хіміотерапії та аутотрансплантації кісткового мозку. Переважаючими побічними ефектами було виникнення гарячки, головні болі, затримка рідини в організмі та підвищення рівня лужної фосфатази. Розробляється метод застосування комбінації IL-4 та IL-2 з використанням TIL. Експерименти іn vivo з використанням лімфоцитів пацієнтів, які отримали IL-2, показали, що IL-4 може підсилювати індуковану IL-2 або антитілами проліферацію лімфоцитів. З цього можна зробити висновок про можливу роль IL-4 у збільшенні проліферації TIL та продукції LAK ex vivo [6]. Іншим ситуаціями, при яких можливе застосування препарату є атопія, аутоімунні реакції та запальні процеси.

Інтерлейкін-6 (IL-6) є сильнодіючим цитокініном, що регулює гемопоез та імунні реакції організму. Спочатку він називався b2-інтерферон, стимулюючий фактор-2 В-лімфоцитів і т.п. Вже проведено дослідження його властивостей in vitro, але клінічних досліджень іще не було. Викликає цікавість можливість його застосування при різноманітних новоутвореннях, таких як мієлома.

 Фактор стовбурових клітин (SCF) є малоописаним ростовим фактором, дія якого спрямована на посилення проліферації ранніх попередників гемопоетичних клітин, особливо за присутності факторів росу, таких як IL-6, IL-3 і G-CSF [6].

Інтерлейкін-9 (IL-9) було виділено із лінії Т-клітин гризунів родини Muridae. Пізніше було встановлено, що ген, який його кодує, знаходиться у людини на 5-й хромосомі. IL-9 сприяє формуванню еритроїдних колоній. IL-9 людини було виділено з мегакаріобластних лейкемічних клітин. Він може пригнічувати розвиток деяких злоякісних новоутворень кровотворної тканини. Можливо, що після подальших досліджень ролі IL-9 в цих процесах, виникне можливість його застосування при трансплантаціях кісткового мозку та терапії раку [9].

Інтерлейкін-11 (IL-11) було виділено з кісткового мозку приматів. У комбінації з IL-6 він може підтримувати відновлення мегакаріоцитів після хіміотерапії та стримувати розвиток деяких пухлин [8].