|
Порушення імунних механізмів захисту організму приводить до розвитку злоякісних пухлин. Відсутність повноцінної імунної відповіді при онкопатології пов'язують з трьома основними причинами: ü недостатня імуногенність пухлинного антигена. Здатність пухлини викликати місцеву або системну імуносупресію. Наприклад, надлишкова продукція солідними пухлинами ТФР-β пригнічує імунну відповідь до пухлинних клітин, пригнічує Т-клітінна імунна відповідь і для лімфокін-активовані кілери. Порушення механізму презентації антигенів "професійними" антигенпрезентуючими клітинами Т-лімфоцитам. Головною причиною називають недостатню імуногенність пухлини. Вважається, що пухлинні клітини виникають в організмі досить часто, і якщо вони імуногенні, то легко елімінуються імунною системою. Пухлинам, що досягли клінічних розмірів, вже раніше вдалося "вислизнути" від імунного нагляду. Протипухлинний імунітет має декілька ліній захисту, які представлені клітинними і гуморальними чинниками. Клітинні чинники протипухлинної оборони - макрофаги, природні кілери, Т-кілери, еозинофіли. Гуморальні чинники - специфічні антитіла до пухлинних антигенів - цитокіни (ІЛ-2, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-7, ІФН, ФНО і ін.). Вони надають пряму або опосередковану протипухлинну дію. Серед цитокінів найважливішим елементом захисту організму є чинник некрозу пухлини (ФНО), що продукується моноцитами / макрофагами, NK-клітинами (природними кілерами). ФНО є єдиним цитокіном, прямим, що володіє, цитотоксичним ефектом відносно пухлинних клітин. Цитотоксичний ефект ФНО-α, з одного боку, може реалізуватися мембранним мономером ФНО-α при міжклітинних контактах імунокомпетентної клітки з клітиною-мішенню, а з іншого боку, тример ФНО-α, пов'язаний з транспортними молекулами, може транспортуватися з кровотоком до ефекторних клітин. Тример ФНО-α зв'язується з рецепторами ФНО-α на пухлинних клітинах і денатурує їх. Не дивлячись на те, що на всіх клітинах виявляється ФНО-рецептор, лише клітини мутантів зв'язуються з ФНО і руйнуються. Високі концентрації ФНО-α визначаються у хворих при генералізованному злоякісному процесі, і є проявом захисної реакції імунної системи. В більшості випадків, підвищення концентрації ФНО-α призводить до його полімеризації і зниженні протипухлинного ефекту. Крім того, високі концентрації ФНО-α володіють негативною дією - виражена місцева і загальна запальна реакція, кахексія, пригноблення моноцитів / макрофагів і ін. і є причиною розвитку у хворих багатьох видів паранеопластичних синдромів. Всі ІФН стимулюють NK-клітини. ІФН-α підвищує цитотоксичність фагоцитуючих клітин. ІФН-γ активно стимулює фагоцитарну ланку. Інтерферони викликають експресію на мембранах молекул HLA I класу, тим самим, підсилюючи розпізнавання клітин-мішеней (пухлинні, вірус-інфіковані клітини). Інтерлейкін-2 (ІЛ-2) є чинником зростання і активації природних кілерів, В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів. Протипухлинний ефект ІЛ-2 реалізується шляхом підвищення цитотоксичності Т-лімфоцитів, лімфокін-активованих кілерів і природних кілерів. При злоякісних новоутвореннях значно зменшується продукція ІЛ-2 лімфоцитами периферичної крові, що незрідка корелює із зниженням продукції кілерних клітин. Це відбувається на пізніх стадіях пухлинного процесу. Зниження продукції ІЛ-2 може бути пов'язане з імуносупресивним ефектом простагландинів, імунних комплексів, продуктів метаболізму пухлинних клітин. Синергістом ІЛ-2 в індукції цитотоксичних клітин є поліпотентний активатор клітинного імунітету з протипухлинною і антиметастатичною активністю - ІЛ-12. Цей медіатор індукує специфічні Т-кілери, підсилює активність природних кілерів і генерацію ЛАК, а також цитотоксичність макрофагів. ІЛ-12 інгібує ангіогенез. ІЛ-10 - медіатор широкого спектру дії з вираженою іммуносупрессорною дією. У сироватці крові онкологічних хворих відмічається підвищення рівня ІЛ-10, що поєднується із зниженням активності цитотоксичних Т-лімфоцитів, експресії антигенів головного комплексу гістосумісності, зниженням продукції цитокінів ІЛ-12, ІФН. В той же час протипухлинна дія цього цитокіна може реалізуватися через природні кілерні клітини. Прозапальні цитокіни ІЛ-1, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-11 здатні стимулювати синтез білків гострої фази запалення, пірогенних субстанцій, простагландинів, колагену і впливати на проліферацію ендотелію судин. Окрім участі в запаленні ці цитокіни регулюють імунні механізми. При онкологічних захворюваннях зростання пухлин супроводжується підвищенням рівнів ІЛ-1β і ІЛ-6, що незрідка поєднується з несприятливим прогнозом перебігу захворювання. Основні прозапальні інтерлейкіни (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8) включаються в патогенез анорексії, кахексії, анемії. На тлі пухлинного процесу формується цитокінова дизрегуляція у вигляді зміни синтезу і секреції інтерлейкінів традиційними клітинами-продуцентами. Поява інгібіторів синтезу цитокінів, структурних змін клітинних мембран ІКК з порушенням експресії рецепторів до інтерлейкінів і появою дефектних генів, утворення розчинних форм рецепторів інтерлейкінів, які можуть бути активними інгібіторами функціональної активності ІКК. Крім того, пухлинні клітини самі можуть секретувати деякі цитокіни, наприклад ІЛ-1, ІД-2, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-13, ІЛ-15, ФНО і ін.
|
