Схема 1. Антиишемические и цитопротективные эффекты триметазидина. (Eur. Heart J. Supplements. Vol.

Схема 1. Антиишемические и цитопротективные эффекты триметазидина. (Eur. Heart J. Supplements. Vol. 1 August 1999)

В клинических исследованиях Предуктал зарекомендовал себя, как надежный и безопасный антиангинальный препарат. Еще в 80-х было показано, что препарат в качестве монотерапии оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов и увеличивая время нагрузки [27]. В многоцентровом европейском исследовании сравнивали эффективность триметазидина в дозе 60 мг/сут и пропранолола 120 мг/сут у больных со стабильной стенокардией [28]. Было включено 149 пациентов. Оценку проводили на основании показателей нагрузочного теста. Через 3 месяца лечения продолжительность нагрузки, время до появления депрессии сегмента ST на 1мм в обеих группах не отличались. Оба препарата в равной степени уменьшали количество ишемических эпизодов по данным суточного мониторирования ЭКГ. В представленной работе триметазидин и b-блокатор оказались одинаково эффективными у больных со стенокардией. Michaelides et al. показали, что назначение препарата больным ИБС, принимающим b-блокаторы, также заметно улучшало течение болезни [29]. Более того, в двойном слепом исследовании добавление к терапии триметазидина оказывало более выраженный эффект по сравнению с изосорбида динитратом [30]. В частности, триметазидин в большей степени увеличивал продолжительность нагрузки. В исследовании Dalla-Volta et al. триметазидин не уступал другому традиционному антиангинальному препарату - нифедипину в профилактике ангинозных приступов [31]. Монотерапия дилтиаземом уступала по влиянию на параметры нагрузочной пробы совместному приему триметазидина и дилтиазема [32]. Можно заключить, что клиническая эффективность препарата у больных со стенокардией доказана во всех исследованиях, в том числе плацебо-контролируемых.

При выполнении операции коронарного шунтирования (КШ) возможно повреждение миокарда, по своим механизмам относящееся к реперфузионному. Fabiani et al. в двойном слепом исследовании проверяли кардиопротективные свойства триметазидина [33]. Препарат назначали за 3 недели до КШ и добавляли в кардиоплегический раствор. Миозин (маркер повреждения) в группе активного лечения определялся достоверно реже при сравнении с плацебо (p=0,036). Значительно увеличивался ударный сердечный индекс. Предварительная терапия триметазидином не только уменьшала повреждение миокарда, но и позволяла пациентам подойти к операции с улучшением сократительной функции левого желудочка (ЛЖ).

Kober et al. в плацебо-контролируемом исследовании показали, что при проведении баллонной ангиопластики предварительное внутрикоронарное введение триметазидина в дозе 6 мг приводило к значительному уменьшению ишемических сдвигов сегмента ST, задержке развития ангинозного приступа при раздувании баллона [34]. Таким образом продемонстрирован прямой антиишемический эффект триметазидина. В исследовании LIST (Limitation of Infarct Size by Trimetazidine) препарат назначали больным ИМ, у которых в качестве метода реваскуляризации использовали первичную баллонную ангиопластику [35]. В группе триметазидина значительно уменьшалась выраженность смещения сегмента ST по данным суточного мониторирования. Влияние на клинические исходы ИМ не изучалось в связи с небольшим объемом исследования.

В условиях хронической ишемии развивается обратимая дисфункция миокарда, которую называют гибернацией (спячкой). Наличие гибернирующего миокарда отрицательно влияет на прогноз ИБС за счет появления выраженной сердечной недостаточности. 65 больных ИБС, у которых выявлен «спящий» миокард по данным добутаминовой пробы, Маколкин В.И. и колл. разделили на 2 группы [36]. В 1-й группе проводилась обычная антиангинальная терапия, затем добавляли триметазидин в дозе 60 мг/сут. Во второй группе проведена реваскуляризация. Традиционные препараты не влияли на число асинергичных сегментов, тогда как назначение триметазидина обеспечивало восстановление сократимости в 66% сегментов со «спящим» миокардом, что сопоставимо с эффективностью реваскуляризации. В итальянском исследовании триметазидин также достоверно улучшал региональную сократимость ЛЖ у больных с ИБС при проведении добутаминовой пробы [37]. Brottier et al. проводили лечение препаратом наряду с обычной терапией в течение 6 месяцев у больных ишемической кардиопатией и тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV класс по NYHA) [38]. По окончании курса терапии возрастала фракция выброса ЛЖ, уменьшался объем полостей сердца. Аналогичные результаты получены в работе Терещенко С.Н. и соав [39]. У больных с постинфарктной недостаточностью кровообращения терапия триметазидином в течение года приводила к увеличению фракции выброса, уменьшению переднезаднего размера ЛЖ.

К преимуществам Предуктала относится отсутствие гемодинамических эффектов, что позволяет назначать препарат независимо от уровня артериального давления, особенностей сердечного ритма и сократительной функции миокарда. Более того, препарат не влияет на показатели центральной гемодинамики. Pornin et al. измеряли сердечный индекс методом термодилюции, а также давление в ЛЖ и аорте, используя микромонометрию [40]. До и после начала терапии триметазидином изучаемые показатели не изменились.

Тромболитическая терапия (ТЛТ) считается основой консервативного лечения ИМ. Восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии позволяет значительно уменьшить зону поражения, сохранить функциональную способность миокарда и сохранить значительное количество жизней больных. Главная клиническая проблема, связанная с ТЛТ, - реперфузионное повреждение миокарда. Во время реперфузии резко повышается образование свободных радикалов (таких как супероксид) и уменьшается их выведение. Свободные радикалы вызывают переоксидацию клеточных мембран с последующей гибелью клеток. Триметазидин уменьшал последствия оксидативного стресса в экспериментах in vivo и ex vivo. В работе на кроликах препарат вводили внутривенно за 3 ч до легирования коронарной артерии [41]. У животных, получивших триметазидин, зона инфаркта оказалась на 42% меньше (p=0,025). Для оценки клинической эффективности терапии триметазидином у больных ИМ было проведено многоцентровое международное двойное слепое рандомизированное исследование EMIР-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals) [42]. Исследование проводилось в 15 европейских странах, в том числе в России. Было включено 19725 пациентов. Период наблюдения составил от 35 дней до 39 месяцев, в среднем 12 месяцев. Первичной конечной точкой являлась краткосрочная смертность - 35 дней. Вторичные конечные точки - долгосрочная смертность, госпитальная смертность и комбинированная конечная точка: тяжелая сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, асистолия, электромеханическая диссоциация и сердечно-сосудистая смерть. Проводился отдельный анализ у больных, получавших и не получавших ТЛТ. Включение проводилось не позднее 24 ч от начала ИМ. Триметазидин вводили по следующей схеме: 40 мг болюсом перед, одновременно или в течение 15 минут после начала ТЛТ (если она проводилась) с последующей инфузией 60 мг/сут в течение 48 ч. Контрольная группа получала плацебо. У 56% включенных больных выполнена ТЛТ, соответственно, 44% больных не получили ТЛТ. Можно предположить, что в России процент пациентов, получивших ТЛТ, был ниже. Краткосрочная смертность в обеих группах не отличалась. Среди больных, которым проводилась ТЛТ, отмечалась тенденция к увеличению смертности в группе триметазидина. У больных, не получавших ТЛТ, наблюдалась обратная картина: смертность выше в группе плацебо. В обоих случаях различия статистически недостоверны. Осложнения, составляющие комбинированную конечную точку, в группе без ТЛТ на фоне активной терапии встречались достоверно реже (p=0,027). В подгруппе больных без ТЛТ, которые выполнили все требования протокола (согласно требованиям GCP, эта популяция должна быть проанализирована отдельно), краткосрочная смертность в группе триметазидина оказалась достоверно ниже на 10% по сравнению с плацебо (p=0,027). В той же подгруппе госпитальная, сердечно-сосудистая смертность, комбинированная конечная точка на фоне приема препарата снижались (p<0,05). Кривые выживаемости с поправкой на пол, возраст, особенности анамнеза, время от начала ИМ до рандомизации не внесли изменений в результаты работы. Долгосрочная и госпитальная смертность, комбинированная конечная точка были одинаковыми в обеих группах. Несмотря на то, что основная цель исследования не достигнута, триметазидин подтвердил свои антиангинальные свойства: достоверное снижение частоты затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных с ТЛТ. Тяжелая сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков реже наблюдались на фоне приема триметазидина у пациентов без ТЛТ. Была подтверждена безопасность применения триметазидина и отсутствие влияния на показатели гемодинамики.

При попытке проанализировать результаты EMIР-FR прежде всего обращает на себя внимание короткий курс активной терапии. За необратимым повреждением миокарда в связи с ИМ следует длительный, продолжающийся несколько месяцев, процесс трансформации морфологических и функциональных свойств миокарда. Следовательно, вызывает интерес оценка долгосрочной терапии триметазидином у больных ИМ. Работа была спланирована в начале 90-х. На тот период механизм действия триметазидина не был охарактеризован на молекулярном уровне. В настоящее время очевидно, что Предуктал не столько элиминирует продукты окислительного стресса, сколько предотвращает их образование, блокируя окисление СЖК. Для изменения метаболизма двухдневный курс терапии может оказаться недостаточным. В этой связи профилактический, возможно длительный прием препарата мог бы повлиять на течение ИМ, уменьшая последствия оксидативного стресса. Однако это предположение нуждается в подтверждении в клинических условиях. По мнению организаторов работы, доза триметазидина могла быть недостаточной и/или препарат попадал в зону инфаркта слишком поздно. Болюс триметазидина вводили почти одновременно с ТЛТ, тогда как реперфузия не обязательно наступает сразу после начала ТЛТ. Кроме того, расширились представления о реперфузионном повреждении, большую роль в котором придают воспалительным, иммунным факторам, нарушениям кальциевых потоков. Эти данные не позволяют считать метаболическую терапию единственным направлением борьбы с нежелательными эффектами ТЛТ. Тенденция к снижению риска осложнений ИМ в группе без ТЛТ (в некоторых подгруппах статистически значимая) может быть объяснена положительным влиянием триметазидина на сократительную функцию миокарда, что подтверждается рядом работ, а также антиишемическим действием препарата. Коронарная окклюзия затрудняет доставку препарата в зону повреждения. Возможно, этим обусловлено различие результатов EMIР-FR и экспериментальных работ, где опытные животные получали триметазидин до развития ИМ. Прием препарата до ИМ относили к критериям исключения, что не позволяло провести ретроспективный анализ и могло повлиять на конечный результат. Благоприятное действие триметазидина при выполнении ТБКА и АКШ может быть связано с феноменом прекондиционирования препарата в области риска. Подводя итог EMIР-FR, можно заключить, что короткий курс внутривенной терапии триметазидином у больных ИМ не оказал положительно влияния на прогноз. Результаты EMIР-FR не должны бросать тень на основную сферу применения Предуктала - хронические формы ИБС, прежде всего стабильную стенокардию. В основе хронических и острых форм лежат разные этиологические и патогенетические факторы. Работы последних лет свидетельствуют о том, что в большинстве случаев окклюзирующий тромбоз коронарной артерии, приводящий к развитию ИМ, происходит в области «молодой», поверхностной, богатой холестерином, склонной к эрозированию и разрывам атеросклеротической бляшки [43,44]. С другой стороны, «старые» фиброзные, обтурирующие просвет сосуда бляшки, вызывающие ишемию миокарда, редко являются причиной ИМ [45]. По-видимому, основа положительного эффекта Предуктала у больных ИБС лежит в длительной, устойчивой перестройке энергетического метаболизма, что позволяет сердцу лучше переносить хронический дефицит кислорода.

Ранолазин - другой ингибитор b-окисления жирных кислот. Препарат показал свою эффективность в лечении стабильной стенокардии, снижал частоту ангинозных приступов, увеличивал время нагрузки [46]. В эксперименте препарат повышал окисление глюкозы [47]. Ранолазин оказывает аддитивное действие при комбинации с b-блокаторами и антагонистами кальция [46].

Другая возможность подавить окисление СЖК - блокада карнитино-пальмитинового комплекса. К препаратам с подобным механизмом действия относятся этомоксир, оксфенисин, метилпальмоксират. В экспериментальных работах препараты увеличивали окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, улучшали функцию сердца после реперфузии [48]. К сожалению, этоксимер индуцировал гипертрофию миокарда, что ограничивает клиническое изучение данной группы препаратов [49].

Широкое распространение метаболических препаратов в клинической практике нашло свое отражение в последних рекомендациях Американской ассоциации кардиологов по лечению больных со стабильной стенокардией. Триметазидин, ранолазин и L-карнитин отнесены к антиангинальным препаратам [50].

В заключение важно отметить, что если клиническая эффективность метаболических препаратов (прежде всего Предуктала) не вызывает сомнений, то влияние на риск осложнений, прогноз у больных ИБС требует дальнейшего основательного изучения. Впрочем, это относится и к обычным антиангинальным препаратам: нитратам и антагонистам кальция.