Фармакологические воздействия на энергетический метаболизм миокарда в условиях ишемии

Фармакологические воздействия на энергетический метаболизм миокарда в условиях ишемии

Традиционные методы воздействия на ишемию миокарда направлены на уменьшение метаболических расстройств в кардиомиоцитах либо путем увеличения доставки кислорода в митохондрии (расширение коронарных артерий), либо путем уменьшения потребности клеток в АТФ (уменьшение ЧСС и/или АД). Альтернативный или дополнительный подход к лечению коронарной недостаточности заключается в целенаправленном уменьшении степени выраженности ишемического угнетения процесса окисления пирувата посредством ингибирования b-окисления жирных кислот и стимуляции окисления пирувата в митохондриях. Скорость процесса окисления жирных кислот можно уменьшить фармакологическим путем, стимулируя тем самым окисление глюкозы и лактата. Достичь этого можно путем целенаправленного угнетения активности ферментов цепи р-окисления жирных кислот (при помощи таких метаболических агентов, как триметазидин или ранолазин) или путем ингибирования КПТ-1, осуществляющей перенос жирных кислот внутрь митохондрий (применяя такие препараты, как пергексиллин, оксфеницин или этомоксир). Установлено, что все эти препараты усиливают окисление пирувата и тормозят образование лактата при ишемии и/или коронарной реперфузии, посредством уменьшения величины соотношения NADH/NAD' и ацетил-КоА/свободный КоА в митохондриях и устранения, тем самым, субстратного ингибирования ПГД. На сегодняшний день из всех перечисленных метаболических препаратов наиболее изучен триметазидин - селективный ингибитор 3-кетоацил-КоА-тиолазы (З-КАТ), "переключающий" энергетический субстратный метаболизм клеток с жирнокислотного на глюкозный путь. Доказано, что триметазидин способен частично устранять ацидоз в ишемизированной ткани и повышать сократительную способность ишемизированного миокарда изолированного перфузируемого сердца крысы (Рисунок 6). Следует особо отметить, что ингибиторы 3-КАТ не оказывают прямого влияния на ЧСС и сократительную функцию миокарда. Кроме того, они не являются коронарными или периферическими вазодилататорами и не снижают АД в отличие от традиционных гемодинамически активных препаратов. Фармакологическое действие их направлено непосредственно на митохондрии и реализуется в виде уменьшения внутриклеточного содержания лактата и снижения тканевого ацидоза при ишемии.

Результаты многочисленных клинических исследований, проанализированные Stanley с соавт. (1997), показали, что применение препаратов, активно угнетающих процесс окисления жирных кислот в миокарде, эффективно устраняют приступы стенокардии у больных ИБС. Эти препараты идеально подходят для лечения коронарной недостаточности в тех случаях, когда оксигенация миокарда достаточна для обеспечения окисления пирувата. Таким образом, важно, чтобы скорость окисления ацетил КоА и потребление миокардом кислорода обеспечивали соответствие между скоростью образования лактата и скоростью окисления пирувата. Это объясняет тот факт, что ингибиторы окисления жирных кислот наиболее эффективны при частичном несоответствии метаболических потребностей миокарда уровню его оксигенации (например, при стенокардии напряжения) и менее эффективны при выраженной гипоперфузии или полной тканевой аноксии (например, при остром инфаркте миокарда).