Нормирование бактериального загрязнения воздушной среды

Нормирование бактериального загрязнения воздушной среды должно осуществляться соответственно правилам правильного производства (GMP).

Возможность загрязнения различ­ных объектов микроорганизмами, составляющими основное дейст­вующее начало микробных препаратов, диктует необходимость установления уровней их безопасного содержания в воздухе про­изводственных помещений. В настоящее время разработаны ори­ентировочные подходы для их гигиенической оценки, включающие изучение:

-вирулентных свойств микроорганизма, входящего в состав микробного препарата, при этом определяется инфективность мик­роба, т. е. способность размножаться в макроорганизме, вызывая явное или скрытое заболевание;

-токсигенности микроба, т. е. способности продуцировать токсические для макроорганизма вещества;

-аллергенных свойств микроорганизма.

В качестве лимитирующего показателя при определении вирулентности микроорганизма следует учитывать тот показатель, который проявляется при введении в живой организм наимень­ших доз. Микроорганизмы, которые при по­ступлении в организм лабораторных животных или человека в относительно малых дозах способны вызывать заболевания, не мо­гут быть допущены для использования в качестве продуцентов. Кроме того, необходимо учитывать, что интенсивность процессов жизнедеятельности биологических агентов зависит от температуры, влажности, наличия консервирующих и дезинфицирующих химических веществ, сопутствующего микробиоционоза и т. д.

Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возмож­ности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, подпор воздуха должен быть равен 4 мм рт. ст., температура 23±2 °С, относитель­ная влажность 30-40%. Такие помещения называют «чистыми».

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс. Класс «чистого» помещения характеризуется классификацион­ным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м³ воздуха.

Частица - твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помеще­ния. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы-модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться над­лежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

В правилах GMP ЕС «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды в функционирующем и в оснащенном состояниях.

«Оснащенное» состояние - это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние - это условие, при котором система чистого помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с определенным числом работающего персонала.

GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продук­ции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристи­ками воздуха на классы чистоты А, В, С

Класс А. Локальные зоны для технологических операций требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смеши­вания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%) м/с.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготов­ления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

Допустимое число частиц в 1 м³ воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого перио­да санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии пер­сонала.

Использование изолирующих технологий (GMP ЕС) сокра­щает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно сокращается риск микробной контаминации продукции, производимой в асептических усло­виях, из окружающей среды. Изолирующие технологии предусматривают применение различных типов изоляторов и передаточ­ных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть спроэктированы таким образом, чтобы в соответствующих рабо­чих зонах достигалось требуемое качество воздуха. Возможно ис­пользование полностью герметизированных систем, включающих оборудование для стерилизации.

Контроль в процессе производства, осуществляемый в произ­водственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.

Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещает­ся производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

Во избежание вторичной контаминации должно быть уделено внимание условиям доставки исходного сырья к производственному участку.

Все компоненты, входящие в состав нестерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на микробную контаминацию.

 Все компоненты, входящие в состав стерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на стерильность или микробную контаминацию. Допустимое количество микроорганизмов должно быть указано в стандартах предприятия на каждый вид сырья.

Проведение отбора проб (сотрудниками ОКК или в их присутствии) исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продуктадолжно проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями.

Должен осуществляться входной контроль исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта,контроль их при передаче из помещений для хранения в производство и из цеха в цех или на склад по соответствующей нормативной документации;

Взвешивание или отмеривание сырья для использования в производстве должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Перед взвешиванием или отмериванием сырья необходимо убедиться, что оно разрешено для использования, а емкости для сырья чистые и соответствующим образом промаркированы. Взвешивание должен проводить один сотрудник под контролем другого.

Забракованное сырье должно быть промаркировано и возвращено поставщику или уничтожено, что должно быть документально оформлено.

С целью предотвращения выпуска готового продукта, не соответствующего требованиям нормативной документации, должен проводиться постадийный контроль процесса производства, который осуществляется сотрудниками цеховой лаборатории (регулярно) и отдела контроля качества (периодически) в соответствии с действующими отраслевыми документами, технологическими регламентами и письменными инструкциями. Периодичность проверок определяется руководством предприятия и отдела контроля качества применительно к данному продукту и процессу производства.

Особое внимание следует уделять процессу производства стерильных лекарственных средств, для подготовки которого необходимо выполнять комплекс мероприятий, описанных в соответствующих разделах НД (подготовка помещений, вентиляционного воздуха, оборудования, персонала к работе).

При производстве лекарственных средств, применяют следующие методы стерилизации: термический (паровой или воздушный); стерилизующая фильтрация; химический (газовый); радиационный.

При выборе метода и режима стерилизации необходимо учитывать свойства, объем, массу стерилизуемых веществ или материалов и их микробную контаминацию до стерилизации. Для всех термостабильных веществ метод тепловой стерилизации является предпочтительным.

В случае применения метода стерилизующей фильтрации она должна выполняться как можно ближе к моменту и месту розлива. Фильтрующий материал не должен влиять на продукт. Применение фильтров, содержащих асбест, разрешается в исключительных случаях при обязательном использовании конечного мембранного фильтра с размером пор не более 0,22 мкм. Целостность фильтра и герметичность собранной установки должны проверяться соответствующими методами перед началом и по окончании фильтрации.

 Организация и проведение технологического процесса должны исключать возможность смешивания простерилизованного и еще нестерилизованного продукта.

Контроль чистоты воздуха производственного помещения при приготовлеии стерильного лекарства включает определение количества механических частиц (см. предыдущую лекцию) и количества жизнеспособных микроорганизмов в 1 м³ исследуемого воздуха.