Характеристика технологических процессов в производстве биотехнологических лекарственных средств

1.Приготовление посевного материала и питательной среды.

2.Выращивание и культивирование штаммов-продуцентов (ферментация).

3.Фильтрация или сепарирование культуральной жидкости.

4.Выделение необходимогопродукта из нативного раствора и его очистка.

5.Сушка.

6.Фасовка и упаковка готового продукта. Основными видами оборудования являются:

-ферментеры, оборудованные рубашкой для стерилизации емкостей острым паром с теплоизоляцией;

-сепараторы, реакторы для выделениянеобходимого препа­рата и очистки его;

-фильтр-пресс периодическогодействия, состоящий из ком­плекта рам и плит, междукоторыминаходится фильтрующая ткань. Наряду с этим используется барабанный вакуум-фильтр. Барабан погружен в емкость, в которую непрерывно подается суспензия;

- сушилки;

- фасовочные автоматы.

Труд работающих в цехах сводится к наблюдению за техно­логическим процессом, обеспечению соблюдения технологических параметров, подготовке аппаратов к работе.

Наряду с этим имеется ряд ручных операций, таких как от­бор проб на анализ, очистка внутренней поверхности аппаратов, разборка и сборка сепараторов, фильтр-прессов и др.

 Все ручные операции сопровождаются загрязнением кожи и спецодежды растворами или готовым продуктом.

 Эффективность мероприятий, направленных на обеспечение здоровых и безопасных условий труда на производствах, основан­ных на микробиологическом синтезе, в значительной мере зави­сит от обеспечения микробиологической надежности производств.

Под микробиологической надежностью производств, осно­ванных на использовании жизнедеятельности микроорганизмов, понимается вероятность того, что в течение заданного промежут­ка времени технологический процесс не будет загрязнен посто­ронней микрофлорой, а внешняя среда - продуктами производ­ства. Следовательно, процессы и аппараты микробиологических производств должны разрабатываться и оцениваться с учетом обеспечения микробиологической надежности и исключать вынос во внешнюю среду биологически активных частиц (БАЧ) в количествах, создающих в окружающей среде нежелательные последствия. БАЧ - любые частицы, выносимые за пределы сооружений, в которых осуществляется биосинтез или ведутся работы с про­дуктами микробиологического синтеза, при условии загруженно­сти этих частиц промежуточными или целевыми продуктами, об­ладающими биологической активностью.

 Потенциальными носителями производственных вредностей могут быть непрерывные потоки технологического и вентиляцион­ного воздуха, различных стоков, предметы и материалы, выносимые из лабораторий и произ­водственных помещений, персонал, выходящий из лабораторных или производственных корпусов.

Технологический воздух и воздух производственных помеще­ний являются одними из основных потенциальных источников поступления БАЧ в окружающую сре­ду. Главными характеристиками воздуха, с точки зрения гигие­ны, являются концентрация специфической и посторонней мик­рофлоры и ее видовой состав. На питательных субстратах, на которых культивируются кормовые дрожжи, при нарушениях тех­нологических режимов и плохой производственной дисциплине может развиваться вульгарная микрофлора.Наличие посторонней микро­флорысущественно снижает выход целевыхпродуктов.

Исключительно важная проблема - предупреждение загряз­нения технологического процесса посторонней микрофлорой, продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, воз­никает при производстве различных бактерийных и вирусных препаратов.

 Профессиональный характер микотической сенсибилизации, выявленный объективными методами, описан применительно к рабочим дрожжевых предприятий, заводов лимонной кислоты, заводов по производству антибиотиков.

Одним из наиболее неблагоприятных факторов, является за­грязненность воздуха рабочих помещений живыми микроорганиз­мами. При определении загрязненности воздуха в цехах в боль­шом количестве обнаруживаются пыль и конидии-продуценты. При проведении некоторых операций содержание конидий непо­средственно у рабочих мест может доходить до 40 тыс. и более в 1 м³ воздуха, а содержание пыли превышать норму в 50-100 раз.

Раньшесчитали, что глубинноекультивированиемикроорганизмов устраняет проблему загрязнения воздуха производствен­ных помещений. Однако в дальнейшем было установлено, что при глубинном культивировании плесневых грибов, начиная с 40 ч ферментации, выбрасываемый из ферментеров воздух также содержит споры.

 По результатам санитарно-гигиенических и микробиологиче­ских исследований на заводах производства антибиотиков показатель за­грязненности воздушной среды продуцентами антибиотиков и соб­ственно антибиотиками оказывается высоким. Продуценты антибио­тиков обнаруживаются в воздухе всех производственных и вспо­могательных помещений, причем наибольшее количество - в воздухе микробиологической лаборатории, на участке фермента­ции и в помещении с открытыми емкостями, куда сливается культуральная жидкость из ферментеров. Большая концентрация вы­сокодисперсной пыли готовых антибиотиков наблюдается в воз­душной среде помещений, где осуществлялись конечные стадии технологического процесса - сушка, просев, фасовка, контроль готовой продукции.

 Особого ги­гиенического внимания заслуживают цехи сушки и фасовки. На­пример, в производстве антибиотиков при операции сушки и фа­совки в воздухе производственных помещений всегда присутст­вует мелкодисперсная пыль антибиотиков. Наиболее неблаго­приятным в этом отношении является сушка антибиотиков в по­лочных вакуумныхсушилках с последующим просевом.

Операция просмотра готовой продукции во флаконах отли­чается напряжением зрительного анализатора, в связи с необхо­димостью различать возможные включения величиной до 0,1 мм.

Антибиотики тетрациклинового ряда оказывают значительное действие на желудочно-кишечный тракт и печень и вызывают изменение микрофлоры пищеварительных путей с последующим дисбактериозом, а также вызывают нарушение состава, свойствкрови и функции кроветворных органов.

 При получении продуктов биосинтеза, основными причинами, приводящими человека к контакту с биологическими загрязне­ниями, являются:

- отсутствие или техническое несовершенство инженерных систем обработки всех материальных потоков - потенциальных носителейпрофессиональных вредностей, в первую очередь технологических выбросов (воздух, стоки), а такженарушение ут­вержденного регламентатехнологического процесса;

-негерметичность используемого технологического оборудо­вания, трубопроводов и арматуры;

-генерирование аэрозоля БАЧ некоторыми видами применяемогооборудования (центрифуги, сепараторы, высокоскоростныепомольные устройства, смесители, флотаторы,сушильные установкираспылительного типа и др.);

- открытые операции с микроорганизмами, которых еще до­вольномного в общей технологической схеме получения продук­ции, особенно приработах в лаборатории(приготовление посев­ногоматериала,взятие и анализ проб, раз­грузкасушильногооборудования, затариваниепродукта и др.);

-аварийные и ремонтные работы.

 При отсутствии соответствующих мер, направленных на обес­печение здоровых и безопасных условий труда, организм челове­ка может подвергаться воздействию БАЧ в твердом или жидком агрегатном состоянии (контактное загрязнение) и в виде аэрозоля (аэрозольное загрязнение).

Обсемененность воздуха определяет концентрацию БАЧ на поверхностях оборудования, трубопроводов, на стенах, перекрытиях, а также и на поверхности предметов, подлежащих обработке. Она во многом определяет и обсеменен­ность поверхностейодежды работающего персонала.

 В производствах микробиологического синтеза имеют место и другие неблагоприятные факторы производственной среды. Так, в теплый период года в отделениях чистой культуры, выпарки и в цехе сепарации температура воздуха колеблется от 18,0 до 28,5 °С. Неблагоприятный температурный режим на этих участ­ках усугублялся повышенной относительной влажностью, дости­гающей в отдельных случаях 80-90%, что связано с испарением воды с открытых поверхностей лотков, моечных аппаратов и раз­брызгиванием водных суспензий.

Наряду с загрязнением производственных помещений микро­организмами-продуцентами, пылью готовых препаратов одним из ведущих вредных факторов является также высокий уровень шу­ма, что может усугублять специфическую патологию.

Продукты микробиологического синтеза могут оказывать не­благоприятное влияние на организм работающих, вызывая преи­мущественно поражения кожи и органов дыхания. Реже возникают поражения слизистой оболочки полости рта и верхних дыхатель­ных путей в виде хронических глосситов, фарингитов, ларинги­тов и кандидозных ангин.

 Несмотря на возможный контакт рабочих предприятий микро­биологического синтеза с живой культурой штаммов-продуцен­тов, классические формы поражений кожи и слизистых оболочек профессионального характера как первичные формы в настоящее время встречаются чрезвычайно редко. Это в первую очередь обусловлено использованием в качестве продуцентов непатоген­ных штаммов.

 Наиболее распространенную группу заболеваний кожи из числа регистрируемых составляют эпидермиты. Развивается это заболевание преимущественно у рабочих, имеющих непосредст­венный контакт с суспензией или готовым продуктом - лаборан­тов, рабочих цехов сушки, сепарации, ферментации и очистных сооружений. В цехах с боль­шой загрязненностью помещений пылью готового продукта реги­стрируются дерматокониозы. Они характеризуются преимущест­венным поражением кожи тыльной поверхности кистей, предплечий, реже лицаитуловища.

 У лиц, контактирующих с пылью биологически актив­ных веществ, возможно развитие своеобразного астматического синдрома. Под влиянием препаратов микробиологического син­теза у работающих может возникать сложный симптомокомплекс в виде бронхотических и астматических явлений, протекающих субклинически, а в ряде случаев достигающих клинической кар­тины бронхиальной астмы.

 Рентгенологическое исследование может не выявить никаких изменений. При рентгенографии нередко определяется усиление легочного рисунка по интерстициальному типу. Однако эти изменения вы­ражены незначительно и лишь у небольшой части больных могут достигать картины ячеистого пневмосклероза.

 Нарушение вентиляционной функции легких характеризуется преимущественным снижением таких показателей, как форсированная жизненная емкость легких и максимальная объемная скорость выдоха. Характерно, что все случаи бронхиальной астмы, обусловлен­ной продуктами микробиологического синтеза, возникают после определенного латентного периода, прошедшего после начала работы в микробиологическом производстве. Этот период колеб­лется в широких пределах (от 1 мес до 3 лет и более). В даль­нейшем типичны улучшение самочувствия при прекращении контакта с препаратами микробиологического синтеза (симптом элиминации), а также обострение заболевания при возобновле­нии этого контакта после перерыва (симптом реэкспозиции).

При сборе аллергологического анамнеза у части больных уда­ется установить наследственную предрасположенность к аллер­гии и предшествующие аллергические реакции заболевания. Не­которые больные указывают на «летучие» экзематизированные дерматиты, разрешающиеся самопроизвольно.